A large study in a Japanese registry tried to change the answer to this question in a practical way, establishing the initiation of anticoagulant therapy based on the severity of the stroke.
The severity of the stroke was classified as mild (NIHSS <8), moderate or severe (NIHSS> 16).
The incidence of cerebral hemorrhage or recurrence of ischemic stroke at three months was assessed by expanding the analysis with a comparison with 6 European prospective registers, reaching a cohort of 1,800 patients.
(down fot Italian Version)
After an ischemic event linked to non-valvular fibrillation, anticoagulant therapy with DOAC at therapeutic doses was started:
-After 1 day for transient ischemic attack;
-After 2, 3 and 4 days depending on whether the severity was mild, moderate or severe.
This timing of onset is significantly earlier than what is currently recommended by the 2016 ESC guidelines for moderate (6 days) and severe (12 days) strokes, largely concerned about the risk of hemorrhagic evolution of the brain area affected by ischemia.
However, this fear stems from study observations with warfarin. The reduced risk of ICH with DOACs may warrant an update of the guidelines. The pivotal studies on DOACs in non-valvular atrial fibrillation predicted an onset of DOAC at 14 from the ischemic event (7 days for apixaban). A small study of 90 patients also showed a clear benefit of early onset of apixaban compared to late onset of warfarin in cardiembolic stroke.
The results, in fact, of the analysis on the Japanese and European population are extremely favorable.
Those who started anticoagulant therapy with DOAC earlier had a 46% reduction in the risk of ischemic stroke and a 50% reduction in the composite risk of stroke and peripheral embolism.
If the advantage in terms of embolic risk reduction was intuitive, it is surprising that the risk of bleeding was comparable, with a non-significant trend in intracranial haemorrhage in favor of the group that started the DOAC earlier (0.2% vs 0.6%).
It should be added that, however, in the pivotal studies the risk of intracranial haemorrhage with DOAC due to fibrillation was 0.9% with a 2-year follow-up. These data support the four ongoing randomized trials (TIMING, OPTIMAS, ELAN and START) to better establish the optimal start times of the DOAC.
There remains the need to evaluate not only the clinic, but also the extent of the cerebral infarction, as it seems to be the real major risk factor for haemorrhagic transformation.
For patients with small and medium-sized infarcts (less than one third of the territory of a cerebral artery), 12 days of waiting before starting anticoagulant therapy at therapeutic doses would be too many. Furthermore, the short duration of action of DOACs (apixaban and dabigatran) and the presence of an antidote represent greater safety in the event of hemorrhagic evolution.
Even the finding of atrial thrombosis could justify the early start of anticoagulation therapy, given the increased risk (HR 2.35) of recurrence of cerebral ischemia.
Ictus da FA : quando iniziare il DOAC?
Uno ampio studio su un registro giapponese ha cercato rispondere a questa domanda in modo pratico, stabilendo l’inizio della terapia anticoagulante sulla base della gravità dell’ictus.
La gravità dell’ictus era classificata in lieve (NIHSS <8), moderata o grave (NIHSS>16).
E’ stato valutato l’incidenza di emorragia cerebrale o di recidiva di ictus ischemico a tre mesi ampliando l’analisi con un confronto con 6 registri prospettici europei, raggiungendo una coorte di 1800 pazienti.
Dopo un evento ischemico legato a fibrillazione non valvolare la terapia anticoagulante con DOAC a dosi terapeutiche è stata iniziata:
-dopo 1 giorno per attacco ischemico transitorio;
-Dopo 2, 3 e 4 giorni a seconda che la gravità fosse lieve, moderata o grave.
Questa tempistica di inizio è nettamente più precoce rispetto a quanto attualmente è raccomandato dalle linee guida ESC 2016 per gli ictus moderati (6 giorni) e gravi (12 giorni), in gran parte preoccupati del rischio di evoluzione emorragica delle zona cerebrale colpita dell’ischemia.
Tuttavia, questo timore deriva da osservazioni da studio con il warfarin. Il ridotto rischio di emorragia intracranica con i DOAC potrebbe meritare un aggiornamento delle linee guida.
Gli studi registrativi sui DOAC nella fibrillazione atriale non valvolare, prevedevano un inizio del DOAC a 14 dall’evento ischemico (7 giorni per apixaban)
Un piccolo studio su 90 pazienti ha mostrato, inoltre, un netto beneficio dell’inzio precoce di apixaban rispetto a all’inzio tardivo di warfarin nell’ictus cardiembolico.
I risultati, infatti, dell’analisi su popolazione giapponesi ed europee sono estremamente favorevoli.
Chi iniziava prima la terapia anticoagulante con DOAC presentava una riduzione del 46 % del rischio di ictus ischemico e una riduzione del 50% del rischio compositivo di ictus ed embolia periferica.
Se il vantaggio in termini di riduzione di rischio embolico era intuitivo, è sorprendente che il rischio di sanguinamento sia risultato sovrapponibile, con un trend non significativo di emorragia intracranica a favore del gruppo che iniziava più precocemente il DOAC ( 0.2% vs 0.6%). Va aggiunto che, comunque, negli studi registrativi i rischio di emorragia intracranica con DOAC per fibrillazione è risultato dello 0.9% con un follow up di 2 anni.
Questi dati supportano i quattro studi randomizzati in corso (TIMING, OPTIMAS, ELAN e START) per stabilire meglio i tempi ottimali di inizio del DOAC.
Resta la necessità di valutare non solo la clinica, ma anche l’estensione dell’infarto cerebrale, in quanto sembra essere il vero fattore di rischio maggiore per trasformazione emorragica.
Per pazienti con infarti di piccole e medie dimensioni (meno di un terzo del territorio di un’arteria cerebrale), 12 giorni di attesa prima di iniziare la terapia anticoagulante a dosi terapeutiche sarebbero troppi. Inoltre, la breve durata d’azione dei DOAC (apixaban e dabigatran) e la presenza di un antidoto rappresentano una sicurezza maggiore in caso di evoluzione emorragica.
Anche il riscontro di trombosi atriale potrebbe giustificare l’inizio precoce della terapia anticoagulante, considerato il rischio aumento (HR 2.35) di recidiva di ischemia cerebrale.
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